SLC7A11介导的胱氨酸摄取、GSH生物合成和GPX4活性共同构成了一个强大的铁死亡防御系统，该系统将脂质过氧化氢保持在低于毒性阈值的水平，以维持细胞生存。
2.2、非依赖GPX4系统
NAD(P)H–铁死亡抑制蛋白1-泛素[NAD(P)H-FSP1-CoQ]信号轴是最近建立的铁死亡防御系统，与SLC7A11-GSH-GPX4轴平行运行。
CoQ源于甲戊酸途径，主要在线粒体中合成，不仅是线粒体电子传递链(ETC)的重要元素，而且其还原形式泛素醇(CoQH2)还具有强效亲脂抗氧化剂的作用。FSP1也被称为凋亡诱导因子相关线粒体相关蛋白2(AIFM2)，此前曾被认为参与诱导细胞凋亡，但其在细胞凋亡中的作用较为复杂，存在一定争议。
FSP1是CoQ的一种氧化还原酶，FSP1定位于质膜上，通过消耗NAD(P)H将CoQ还原为CoQH2，而CoQH2随后通过捕获亲脂自由基抑制铁死亡;因此，阻断CoQ生物合成途径会消除FSP1抑制铁死亡的能力。
BH4及其限速酶鸟苷三磷酸环水解酶1(GCH1)最近被确定为独立于GPX4的另一种铁死亡防御系统。BH4是细胞膜中一种强有力的自由基捕获抗氧化剂，能够促进CoQH2和α-生育酚的再生，以对抗脂质过氧化和铁死亡。
2.3、PUFA-PL合成及过氧化
游离PUFAs，如花生四烯酸(AAs)和肾上腺酸(AdAs)，主要由酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)催化生成酰基辅酶A(CoA)衍生物(如AAAdACoA)。随后，这些PUFA-CoAs被加工形成溶血磷脂(LysoPLs)，并进一步被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)和其他酶合并到PLs。ACSL4或LPCAT3的消融抑制PUFA-PL的合成，并显著提高铁死亡抗性。
由于PUFA中存在双烯丙基部分，PUFA-PLs特别容易发生过氧化。脂质过氧化被认为是通过酶介导的反应和称为自氧化的酶独立反应发生的，其中脂质过氧化物可以通过需要铁和氧的自由基链反应产生。虽然脂质过氧化最初被认为是由脂氧合酶(ALOXs)介导的，但ALOXs在脂质过氧化中的作用随后受到质疑，最近的研究表明，至少在大多数癌细胞系中，细胞色素P450氧化还原酶(POR)似乎在介导脂质过氧化中发挥着更主要的作用。
2.4、铁代谢
内容未完，下一页继续阅读